자폐 변이는 왜 흩어지는가

논문 원문: Science (2026)

어제 Science에 IBS 시냅스 뇌질환 연구단의 자폐 마우스 논문이 나와 소개한다. KAIST, KISTI와 함께 한 연구다. 자폐 위험 변이를 가진 마우스 17개 라인의 생후 25일 전전두엽을 bulk RNA-seq으로 읽었다. 암수를 모두 넣고 대조군과 플루옥세틴과 리튬 세 처치를 요인으로 더해 204개 그룹, 마우스 1008마리다. 같은 방식으로 17개 라인의 해마와 생후 40일 전전두엽 네 라인을 더 읽었고, 약물 처치군까지 포함한 단일핵 RNA-seq으로 핵 102만 개를 따로 읽었다. 측정한 것은 전부 전사체다. 그동안 자폐 마우스 연구는 한 유전자, 한 시점, 한 부위로 나왔다. 어떤 논문은 생후 2주 해마를 봤고 어떤 논문은 성체 전전두엽을 봤으며 수컷만 쓴 연구도 많다. A 연구실의 Shank3와 B 연구실의 Chd8이 같은 것을 말하는지 물을 방법이 없었다.

자폐 위험 유전자는 1200개를 넘는데, 변이 하나하나는 대개 한 가족에서만 나오고 같은 변이가 반복해서 관찰되는 경우는 거의 없다. 뇌 발달에 관여하는 유전자는 선택압이 높기 때문이다. 변이 하나가 어느 정도 세기로 그 유전자를 건드리느냐에 따라 그 개체가 태어나는지가 갈린다. 효과가 너무 크면 발달이 진행되지 못해 태아 시기에 사라지고 그 변이는 관찰되지 않는다. 효과가 너무 작으면 발달에 별 영향을 주지 않으니 임상적으로 잡히지 않는다. 우리가 자폐 코호트에서 보는 변이는 그 사이의 좁은 구간을 통과한 것들이다. 단백질을 중간에 끊는 변이도, 특정 도메인의 아미노산 하나를 바꾸는 변이도, 스플라이싱을 조금 흐트러뜨리는 변이도 각자 다른 위치에서 비슷한 세기의 효과를 낼 수 있다. 그래서 변이는 한곳에 모이지 못하고 유전자 전체에, 그리고 수백 개 유전자에 흩어진다.

암 유전체의 BRAF V600E나 KRAS G12D는 환자마다 같은 곳이 반복되니 거기 하나를 가설로 세우고 검정할 수 있다. 자폐에서 반복되는 단위는 유전자다. 서로 다른 가족에서 서로 다른 위치에 생긴 변이들이 같은 유전자에 모일 때 비로소 통계적 신호가 된다. TADA 같은 방법이 하는 일이 정확히 이것이고, 우리가 위험 유전자 목록을 갖게 된 것도 변이를 유전자 단위로 묶었기 때문이다. 다만 한 유전자 안의 변이들이 세포에서 같은 일을 하는지는 확인한 적이 없다.

사람 유전학이 유전자로 묶어온 것처럼 마우스 쪽에서도 우리는 유전자 이름으로 모델을 묶어왔고, 이 논문은 그 묶음을 처음으로 같은 조건에서 검사했다. 17개 라인의 bulk 전사체를 서로 비교해 묶었더니 두 덩어리가 나왔다. 두 덩어리는 방향으로 갈린다. 한쪽에서는 시냅스 유전자의 발현이 내려가면서 크로마틴과 mRNA 처리 유전자가 올라가고 다른 쪽은 정확히 반대다. 신호전달 유전자인 Pten이 시냅스 유전자 Shank3와 같은 덩어리로 가고, 크로마틴 유전자인 Adnp가 시냅스 유전자 Grin2b, Scn2a와 같은 덩어리로 간다. 어느 마우스가 어느 쪽으로 가는지는 그 유전자의 기능 분류를 따르지 않는다. 2014년 De Rubeis 등이 세운 시냅스·전사조절·크로마틴이라는 분류는 단백질이 세포에서 무슨 일을 하는지를 적은 것이고, 망가뜨렸을 때 세포가 어디로 갈지는 따로 물어야 할 질문이었다. 2020년 Satterstrom 논문에서 유전자 발현 조절 58개와 신경 전달 24개를 서로 이어 보려 했을 때 부류를 건너는 단백질 상호작용이 유전자 두 개뿐이었던 것도 같은 얘기였을 것이다.

Shank3 유전자를 연구할 때 어느 대립유전자를 쓰느냐가 결과를 바꾼다. C 말단이 잘린 ΔC는 암수가 같은 덩어리로 묶이는데, 미스센스인 L68P는 수컷과 암컷이 서로 다른 덩어리로 간다. Chd8도 넌센스인 S62X는 암수가 같은 쪽이고 미스센스인 N2373K는 갈린다. 유전자 이름이 같고 염기 하나가 다른데 성별 의존성이 생겼다 사라진다. 논문이 기전을 밝히지는 않았지만 두 변이 유형의 성격 차이로 읽을 여지는 있다. 넌센스 변이는 단백질을 아예 없애니 남는 문제가 용량 하나다. 한 벌이 사라진 만큼 줄었고 그 줄어든 양이 암수 모두에게 같은 방식으로 작동한다. 미스센스에서는 단백질이 그대로 있으면서 일부 기능만 바뀌니, 그 단백질이 어떤 상대와 어떤 양으로 만나느냐에 따라 결과가 달라진다. 암수에서 다른 호르몬 환경이나 X 연관 조절이 끼어들 여지가 그만큼 크다. 같은 유전자를 건드려 비슷한 세기의 효과를 내는 두 가지 방법이 있고, 그 둘이 세포에서 서로 다른 일을 한다.

한국인 자폐 연구컨소시엄에서 한국 자폐 가족 코호트를 SSC, SPARK와 함께 놓고 가족 안에서 표현형을 다시 잰 연구가 있다. 이번 Science 논문의 교신저자도 그 연구의 공저자다. 자폐 당사자의 사회성과 적응행동 점수를 원점수 대신 부모와 형제자매를 기준으로 한 편차로 놓자 신규변이의 효과가 더 선명해졌다. 그 분석에서 가족 안 편차의 폭이 유난히 큰 유전자 11개가 나왔는데, 그 폭이 변이가 단백질의 어느 도메인, 어느 엑손에 떨어졌느냐에 따라 갈렸다. PTEN은 도메인마다 미스센스의 효과가 달랐고 NCKAP1과 CHD2는 엑손 위치에 따라 기능상실 변이의 효과가 달랐다. 그 목록에 SHANK3도 있다. 같은 컨소시엄에서 한국 자폐 가족 673가족의 전장유전체로 성차를 봤을 때도 마찬가지였다. 동아시아에서 가장 큰 자폐 가족 코호트인데, 거기서도 여성 자폐인의 기능상실 신규변이가 더 많은지, 여성 친족의 liability threshold가 더 높은지를 위험 유전자 집합 위에서 계산했다. 여성 보호 효과라는 가설은 부담을 셀 수 있는 단위를 전제로 하고, 그 단위가 줄곧 유전자였다. 이 논문대로면 그 집합 안에 성별로 갈리는 변이와 갈리지 않는 변이가 섞여 있었고 우리는 그 둘의 평균을 냈다.

저자들은 생후 3일부터 25일까지 어미젖을 통해 플루옥세틴이나 리튬을 먹였다. 둘 다 이미 쓰이던 약을 자폐에 대본 것이고, 이전에 몇몇 자폐 마우스 라인에서 행동을 되돌린다는 보고가 있었다. 반응은 유전자 모듈 단위로 읽었다. 발현이 함께 오르내리는 유전자들을 하나로 묶고 그 묶음이 야생형 쪽으로 가는지를 본다는 뜻인데, 유전자를 하나씩 보면 잡음이 커서 방향을 읽기 어렵기 때문에 쓰는 방식이다. 결과는 한쪽 덩어리에서만 두 약이 같은 모듈을 같은 방향으로 되돌린다는 것이었다. 다른 쪽에서는 라인마다 다르게 반응하고 방향까지 섞인다. 세포 유형 구성비는 약을 먹여도 돌아오지 않았으니 움직이는 것은 전사 프로그램이다. 한 모델에서 표현형이 회복되면 그 약이 듣는다고 써 왔는데, 그 문장은 이제 모델이 어느 덩어리였는지를 밝혀야 다음 실험으로 넘어간다. 임상시험에서도 옥시토신은 290명 규모에서 완전히 실패했고 bumetanide는 3상 두 개가 모두 떨어졌으며 balovaptan은 700명 넘게 들어간 뒤 3상에서 위약 쪽이 더 좋아져 중간에 멈췄다. 모두 넓게 정의된 자폐 집단을 통째로 하나의 치료 대상으로 놓았다. 다만 이 논문에 행동 데이터는 없고 저자들도 한계의 첫 줄에 그것을 적으니, 여기서 층화되는 것은 전사체와 분자 수준의 약물 반응까지다.

그러면 변이 단위로 내려가면 되는가. 사람 코호트에서는 변이 하나하나가 거의 언제나 n=1이다. 통계적 검정의 대상이 되려면 같은 것이 여러 번 관찰되어야 하는데, 앞에서 본 선택압 때문에 같은 변이가 애초에 반복해서 생기지 않는다. 사람이 늘면 새로운 변이가 늘지 같은 변이가 쌓이지는 않는다. 사람에게서 한 번씩만 본 변이도 마우스에서는 같은 대립유전자를 몇 번이고 만들 수 있다. Shank3-ΔC와 Shank3-L68P를 각각 만들어 같은 조건에서 재면 두 변이가 서로 다른 일을 한다는 것이 n=1 없이 보인다.

두 덩어리는 약을 주기 전의 전사체로 나뉘었는데, 약물 반응도 그 경계를 따라 갈렸다. 그러니까 마우스는 변이 하나를 분자 상태 하나로 옮겨 적고, 그 상태가 약에 어떻게 반응하는지까지 같이 알려준다. Shank3-ΔC가 어느 상태로 가고 L68P가 어느 상태로 가는지 표가 만들어지면, 그 변이를 가진 사람을 SHANK3 환자군 대신 그 상태로 묶을 수 있다. 사람에게서 변이 단위로 층화하는 일은 검정력 때문에 막혀 있지만, 변이를 상태로 번역해두면 층화의 단위가 상태가 된다. 약이 듣고 안 듣고도 거기서 갈린다.

17개 라인은 유전자 17개다. 변이 단위로 보면 같은 유전자의 두 대립유전자를 나란히 놓은 것이 Shank3와 Chd8 둘뿐이다. 아직 번역표라고 부를 수는 없다. 번역표를 만들려면 변이 하나마다 마우스 라인 하나를 만들어야 하고, 17개 라인을 한 배치에서 비교하려면 그 라인들을 한 연구단이 이미 갖고 있어야 하는데, 20년짜리 투자다.

그래서 이 데이터는 모델 학습 재료로 오래 쓰일 것 같다. 지금 바이오 AI의 병목은 표준화된 섭동 데이터에 있고, 이 자료가 그 형태를 하고 있다. 교란이 단일유전자 단일변이 수준이고, 유전형과 성별과 약물과 부위와 나이를 각각 조건으로 나눠 놓았으며, 전부 같은 척도로 읽혔다. 세포주에서 돌리는 Perturb-seq이 세포 하나의 반응을 준다면 이 자료는 개체에서, 발달의 두 시점을 걸쳐, 약을 넣은 뒤의 반응까지 준다. 마우스와 사람은 다르다. 그래도 변이 하나가 발달 과정과 생애주기에서 어떤 반응을 만드는지 환원적으로 생산해둔 데이터는 흔하지 않고, 약물 반응성을 예측하는 모델을 학습시키려면 결국 이런 자료가 있어야 한다. 이 논문의 데이터는 GEO에 공개되어 있고, 여기에 행동 표현형까지 같은 설계로 재면 그다음 모델이 무엇을 예측할지도 달라진다.